Un team israeliano svela come le cellule tumorali si addormentano per anni e perché, al risveglio, diventano più pericolose
Il tumore al seno è oggi una delle forme oncologiche più trattabili, eppure in molti casi può tornare a distanza di anni o addirittura decenni dalla diagnosi iniziale. Questo accade perché alcune cellule tumorali si staccano dal tumore primario e si nascondono, spesso nel seno o in altri organi, in uno stato di dormienza. Invisibili ai trattamenti e al sistema immunitario, restano silenti fino a quando non si risvegliano, spesso in forma più aggressiva e resistente. Le cause di questo comportamento sono rimaste a lungo sconosciute, ma oggi un nuovo studio condotto dal Weizmann Institute of Science in Israele, guidato dal prof. Yosef Yarden, offre risposte cruciali. La ricerca, pubblicata sulla rivista Science Signaling, ha identificato i segnali molecolari che inducono la dormienza e quelli che causano la riattivazione delle cellule, con implicazioni fondamentali per prevenire le recidive metastatiche.
Dal ciclo vitale della mammella ai meccanismi del cancro
Nel corso della vita di una donna, il tessuto mammario cambia continuamente: dall’embrione all’età adulta, dalla pubertà fino alla gravidanza e all’allattamento. Queste trasformazioni sono possibili grazie a un processo in cui le cellule passano da uno stato mesenchimale, mobile e altamente proliferativo, a uno stato epiteliale, più maturo, immobile e stabile.
Normalmente questo processo è graduale e controllato. Tuttavia, in presenza di alterazioni genetiche o ambientali, le cellule possono tornare indietro, regredire allo stadio mesenchimale e diventare maligne, dando origine a tumori. Paradossalmente, le cellule tumorali che si sono già diffuse nell’organismo possono sfruttare l’effetto opposto: ritornare epiteliali, rallentare e “addormentarsi”, diventando così dormienti.
I ricercatori imitano la natura per “addormentare” le cellule tumorali
Partendo da queste osservazioni, i ricercatori del laboratorio di Yarden hanno ipotizzato che fosse possibile riprodurre artificialmente il processo di maturazione epiteliale per indurre dormienza nelle cellule del tumore al seno. Con un modello tridimensionale dell’ambiente tumorale messo a punto da Dr. Dalit Barkan dell’Università di Haifa, il team – guidato da Dr. Diana Drago-Garcia – ha lavorato su cellule umane di tumore al seno triplo negativo, una delle forme più aggressive.
Le cellule sono state modificate geneticamente per sovraesprimere le proteine OVOL, note per il loro ruolo nella maturazione epiteliale. Il risultato è stato sorprendente: l’espressione aumentata di due proteine OVOL ha interrotto il ciclo cellulare e bloccato la crescita tumorale, inducendo uno stato di dormienza. Lo stesso effetto è stato verificato nei topi femmina impiantati con tessuti tumorali umani: la crescita del cancro risultava inibita.
L’illusione del successo: OVOL1 protegge, ma può nascondere una minaccia
In un primo momento, questi risultati fanno pensare a una strategia promettente per rallentare il tumore. Tuttavia, i ricercatori hanno notato che il tessuto mammario di pazienti oncologiche contiene livelli insolitamente elevati di OVOL1, una delle due proteine analizzate.
Questo ha portato a un’ipotesi più complessa: “Mentre OVOL1 rallenta la crescita tumorale nel breve periodo, nel lungo termine aiuta le cellule tumorali a sopravvivere indisturbate per anni”. Quando i livelli di OVOL1 calano, le cellule si risvegliano e tornano più aggressive di prima. Il team ha quindi analizzato i segnali chimici che regolano OVOL1 e ha scoperto che alcuni fattori di crescita lo aumentano, mentre gli estrogeni lo sopprimono.
Dormienza e ormoni: il ruolo chiave degli estrogeni
Un risultato particolarmente rilevante riguarda il rapporto tra OVOL1 ed estrogeni. Nei soggetti con bassi livelli di recettori per gli estrogeni ma alte concentrazioni di OVOL1, si osserva una maggiore aggressività tumorale e una sopravvivenza ridotta.
«Sappiamo che, durante la menopausa, il tessuto adiposo prende il controllo della produzione di estrogeni. Possiamo quindi ipotizzare che l’aumento di peso nelle donne anziane sopravvissute al tumore possa favorire la riattivazione delle cellule dormienti, a causa della maggiore produzione di estrogeni e del conseguente calo di OVOL1», ha dichiarato Yarden.
Questa ipotesi, ancora da verificare, potrebbe essere testata nei prossimi anni su modelli animali e pazienti umani, aprendo la strada a nuovi strumenti di prevenzione delle recidive.
Mutazioni silenziose: come cambiano le cellule durante il sonno
Uno degli aspetti più sorprendenti emersi dallo studio è che le cellule dormienti non sono inattive come si pensava. Tracciando il meccanismo molecolare legato a OVOL1, i ricercatori hanno scoperto che questo genera un accumulo di radicali liberi, molecole instabili che causano danni diffusi alle cellule, portandole alla dormienza.
Questa condizione cronica di stress ossidativo altera l’espressione di proteine nucleari, compromette il DNA e inattiva i principali sistemi di riparazione genetica. Quando le cellule si risvegliano, sono quindi mutate, più aggressive e meno sensibili ai trattamenti.
Dormienza: un meccanismo condiviso da altri tumori
«La convinzione comune è che le cellule dormienti siano in uno stato sospeso, ma abbiamo dimostrato che durante il loro sonno si accumulano mutazioni e avvengono trasformazioni profonde», conclude Yarden.
Il team ritiene che questo fenomeno non sia esclusivo del tumore al seno, ma possa riguardare anche altre forme tumorali. Comprendere la dormienza potrebbe quindi portare a nuove terapie per bloccare la riattivazione, neutralizzare le cellule dormienti e impedire recidive e metastasi future.
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