Indice
SIRT2 collega infiammazione cerebrale e declino cognitivo: lo studio svela nuovi bersagli terapeutici
Un team di ricerca dell’Institute for Basic Science (IBS) ha identificato un enzima finora sconosciuto, chiamato SIRT2, che svolge un ruolo chiave nel declino cognitivo associato alla malattia di Alzheimer. Lo studio, guidato da C. Justin Lee, direttore dell’IBS Center for Cognition and Sociality, offre nuove e importanti evidenze su come alcune cellule cerebrali, gli astrociti, influenzino direttamente la memoria. Queste cellule, tradizionalmente considerate elementi di supporto ai neuroni, in realtà si attivano e cambiano comportamento in presenza delle placche di beta-amiloide (Aβ), caratteristiche della patologia.
Secondo quanto scoperto dai ricercatori, questa reazione provoca un’eccessiva produzione di GABA, un neurotrasmettitore inibitorio che riduce l’attività cerebrale e contribuisce alla perdita di memoria. Inoltre, il processo genera perossido di idrogeno (H₂O₂), una sostanza tossica responsabile della morte neuronale. Lo studio, pubblicato su Molecular Neurodegeneration nel gennaio 2025, apre nuove prospettive su come modulare questi meccanismi per ridurre i danni cerebrali.
Astrociti reattivi e GABA in eccesso
La doppia minaccia per la memoria
In condizioni normali, gli astrociti supportano le funzioni cerebrali. Ma nella malattia di Alzheimer diventano “reattivi” e iniziano a comportarsi in modo anomalo. In risposta alle placche Aβ, cercano di eliminarle tramite autofagia e successiva degradazione tramite il ciclo dell’urea, come già dimostrato da studi precedenti.
Questa pulizia, però, scatena un effetto collaterale: la produzione incontrollata di GABA, che spegne l’attività dei neuroni, e la formazione di H₂O₂, che danneggia le cellule nervose. Il team dell’IBS ha quindi cercato di individuare gli enzimi responsabili di questa catena di eventi, nella speranza di bloccare il meccanismo senza alterare le normali funzioni cerebrali.
Identificati gli enzimi SIRT2 e ALDH1A1
Grazie a tecniche avanzate di analisi molecolare, imaging microscopico ed elettrofisiologia, i ricercatori hanno scoperto che gli enzimi SIRT2 e ALDH1A1 sono i principali responsabili dell’eccesso di GABA prodotto dagli astrociti nei cervelli affetti da Alzheimer. I livelli di SIRT2 risultavano aumentati sia nei modelli murini sia nei campioni umani post-mortem.
“Quando abbiamo inibito l’espressione astrocitaria di SIRT2 nei topi con Alzheimer, abbiamo osservato un parziale recupero della memoria e una riduzione della produzione di GABA”, ha dichiarato Mridula Bhalla, prima autrice dello studio.
I limiti di SIRT2 e il ruolo tossico dell’H₂O₂
Un equilibrio difficile da gestire
Tuttavia, i risultati hanno mostrato un recupero solo parziale. “Abbiamo notato un miglioramento della memoria di lavoro a breve termine (test Y-maze), ma non della memoria spaziale (test NPR). Questo è stato entusiasmante, ma ci ha lasciati con nuove domande”, ha spiegato Bhalla.
La spiegazione potrebbe essere nel fatto che SIRT2 agisce nella fase finale della sintesi del GABA, mentre l’H₂O₂ si forma in uno stadio precedente. Di conseguenza, anche bloccando SIRT2, la produzione del perossido di idrogeno può continuare.
Come conferma Lee, “abbiamo osservato che l’inibizione di SIRT2 non ferma la produzione di H₂O₂, il che suggerisce che la degenerazione neuronale può proseguire anche se il GABA viene ridotto”.
Nuovi bersagli per farmaci più selettivi
Il valore di questa scoperta risiede nella possibilità di bloccare selettivamente la produzione di GABA senza influenzare i livelli di H₂O₂. Questo è un passaggio fondamentale per comprendere e trattare meglio la neurodegenerazione. “Finora, nella ricerca sull’Alzheimer, abbiamo utilizzato inibitori delle MAOB, che bloccano sia il GABA che l’H₂O₂”, ha dichiarato Lee.
“Identificando SIRT2 e ALDH1A1 come bersagli a valle delle MAOB, possiamo ora agire in modo più preciso, studiando separatamente gli effetti del GABA e dell’H₂O₂”, ha aggiunto.
Anche se SIRT2 non appare al momento un obiettivo diretto per un nuovo farmaco, lo studio apre la strada a terapie più mirate e promettenti per contrastare la reattività astrocitaria nella malattia di Alzheimer.
